本文转载自《中国医药工业杂志》
虽然体内生物等效（bioequivalence，BE）研究仍被视为评价药物制剂之间疗效等值的“金标准”，但人体生物等效试验耗时长、费用高、操作复杂，且为了减少与药品间差异无关的变化，试验通常采用健康志愿者，常面临伦理学问题。如何找到合适的基于科学性与风险性的生物等效体外替代方法，长期以来都是制药行业及监管机构共同努力探索的问题之一。考虑到药物的溶解性、渗透性、体外溶出特点是影响口服药物吸收的3个主要因素，Amidon等于年提出生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS）的概念，分析普通口服制剂用体外试验得出体内等效性的可行性。基于BCS的生物豁免理念自推出以来，已陆续得到美国和欧盟等监管机构及WHO的认可，并已陆续出台了相应的法律法规、指导原则与豁免条件标准。我国食品药品监督管理总局也于年5月18日发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》（年第87号通告）。
但迄今为止，基于BCS的生物豁免应用并不广泛。不同监管部门之间关于生物豁免的文件和分析报告差异巨大，制药企业和监管部门对此持不确定态度，普遍的理解是缺乏对BCS概念用于支持生物豁免的成功运用。只有当生物豁免的决定不正确及对公共卫生和个体患者产生不良后果（基于生物豁免的不正确的等效性决定）的风险低于生物豁免方法产生的潜在收益，才能应用生物豁免程序。BE豁免除以BCS为基础外，还需综合分析原料药特性、药物代谢动力学性质、药品处方、溶出曲线、治疗用途、治疗指数等多方面因素。影响因素多、情况复杂、难以量化，是制约基于BCS的生物豁免成功运用的重要原因。
年8月，国务院出台了“44号文件”《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，其中明确提到推进仿制药质量一致性评价。年3月，国务院办公厅印发了《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求国家基本药物目录（年版）中年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在年底前完成一致性评价。共涉及个品种，个批准文号。仿制药质量和疗效一致性评价工作时间紧、任务重，推进生物豁免工作，对于减少不必要的健康人群对药物的暴露、节约一致性评价的研究成本和时间、推动一致性评价进程，具有非常现实的实际意义。为此，本文旨在运用一系列风险评估工具，综合分析BE的影响因素，探索建立基于BCS的普通口服固体制剂生物豁免的定量风险评估和风险分级模式，对潜在风险进行预判、评估和应对，以减少生物豁免风险事件的发生或者减少风险事件带来的不利影响，为制药企业及监管部门的生物豁免决策提供参考。
1生物豁免风险的定义
人体生物等效性试验豁免（以下简称生物豁免）是指申请人向药品监管机构提供所申请注册的药品或已上市药品的上市后变更不适宜进行人体生物等效性试验或者生物等效体外替代方法的相关证明性文件和数据，从而免于证明该药物在体内的生物利用度和生物等效的可能性。
生物豁免的风险，狭义上是指生物豁免但仿制药与原研药生物不等效的风险，广义上是指生物豁免后生物不等效对公共卫生及个体患者的安全性和疗效性产生不良后果的风险。其中，生物不等效（bioinequivalence）是指：在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂，其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度有明显差别。
本文旨在对广义上的生物豁免的风险进行评估与讨论，作为生物不等效风险与生物不等效后果严重程度的综合考量。
2生物豁免风险鱼骨图分析
鱼骨图（又名因果图、石川图），是一种发现问题“根本原因”的分析方法，因形如鱼骨而得名，被广泛运用于技术、管理领域。通过广泛查阅文献资料及头脑风暴法，运用鱼骨图分析出生物豁免风险的影响因素，详见图1。
3影响因素分析
3.1药物药学性质的影响
3.1.1溶解性、渗透性
药物溶解性（solubility）、肠道渗透性（intestinalpermeability）是影响口服固体常释制剂中活性药物成分（activepharmaceuticalingredient，API）在体内吸收速度和程度的关键因素，也是BCS分类的理论基础。年，Cristofoletti等对巴西卫生监督局（BrazilianHealthSurveillanceAgency，ANVISA）数据库中的项生物等效性研究进行了横向比较，根据BCS和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsdrugdispositionclassificationsystem，BDDCS）对药物进行分类，以评估与药物和剂型相关的特征如何影响生物等效性研究的结果。结果表明：与2类药物相比，BCS或BDDCS1类和3类药物获得生物不等效结果的相对风险约低4倍。即，生物等效性研究的最终结果受药物溶解度的影响，大于其肠道通透性或代谢程度。
因此，基于BCS的生物豁免的风险由低至高依次如下。
风险等级1：BCS1类，高溶解性、高渗透性
风险等级2：BCS3类，高溶解性、低渗透性
风险等级3：BCS2类，低溶解性、高渗透性
风险等级4：BCS4类，低溶解性、低渗透性
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