作者：医院蒋廷波
专家简介年，全球首个非维生素K拮抗类口服抗凝药（NOAC）——凝血酶直接抑制剂达比加群的上市，引领了房颤抗凝治疗领域进入了NOAC时代。达比加群及后续Ⅹa因子抑制剂相继在我国的上市为中国非瓣膜性房颤患者预防卒中和体循环栓塞提供了安全、有效、便捷的新选择。但现实生活中服用抗凝药的房颤患者可能出现大出血、外伤、车祸以及需要进行急性手术的情况，在这样的紧急情况下就需要迅速逆转抗凝作用，使手术顺利进行。达比加群的特异性逆转剂依达赛珠单抗的出现较好地满足了这一临床需求，开启了抗凝治疗的又一个新时代。达比加群的上市引领房颤患者口服抗凝药进入NOAC时代作为全球首个NOAC，直接凝血酶抑制剂达比加群的成功研发被认为是抗凝治疗领域将近56年来的重大飞跃。
年，在欧洲心脏病学会（ESC）年会上，RE-LY研究率先公布。其结果表明，与华法林相比，达比加群mgbid可进一步显著降低患者的卒中或全身性栓塞的年发生风险（1.11%对1.69%，相对风险为0.66，95%CI为0.53~0.82，优效检验P0.）,大出血的发生率与华法林相当；而达比加群mgbid疗效与华法林相当，但安全性更佳，大出血发生率（2.71%对3.36%，P=0.）及出血性卒中发生率（0.12%对0.38%，P0.）均显著降低。RE-LY研究作为近半个世纪以来房颤抗凝治疗领域的首个突破性研究，被认为具有“开天辟地”的里程碑式意义，更新了临床对抗凝治疗的认识。
随后，ROCKET-AF、ARISTOTLE及ENGAGEAF-TIMI48研究相继发表，利伐沙班等NOAC相继在我国上市，抗凝治疗的NOAC时代已然到来。
从整体上，NOAC可提供与华法林相当的血栓栓塞事件预防效果，但与华法林相比，NOAC具有稳定的剂量相关性抗凝作用，相关大出血事件明显减少，受食物和其他药物的影响小，应用过程中无需常规监测凝血功能，便于患者长期治疗。对于VKA及NOAC在大出血方面的差异，研究者们通过真实世界研究进行了进一步的分析，为临床实践带来了更多的补充信息（图1）。
图1真实世界分析比较不同抗凝药物的出血风险
抗凝作用逆转剂为临床必需，依达赛珠单抗开启抗凝治疗新时代在现实生活中，接受抗凝治疗的房颤患者有可能出现大出血、外伤、车祸以及需要进行紧急手术的情况，此时则需要迅速逆转抗凝效果，保证患者安全。
对于应用华法林的患者，在应用维生素K拮抗其抗凝作用时，根据INR水平和患者的一般情况，可能需要术前停用华法林十余小时至数天。INR水平越高、患者年龄越大，需要等待的时间越长。从这一点出发，应用维生素K拮抗华法林的抗凝作用不能很好地满足患者的临床紧急操作需求。
NOAC特异性逆转剂的开发与研究，成为抗凝领域研究的重点方向之一。目前，针对达比加群的特异性逆转剂依达赛珠单抗已率先在我国上市，开启了抗凝治疗的又一个新时代。达比加群作为出血风险较低的NOAC，特异性逆转剂的上市无疑使其临床应用更具优势。
依达赛珠单抗是一种人源化鼠单克隆抗体片段（Fab），对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高倍，可特异性完全逆转达比加群的抗凝效果，而对肝素或其他抗凝药物无逆转作用。同时，依达赛珠单抗无内源性靶点，因此不存在内在的促凝或抗凝活性，无促凝血作用。此外，依达赛珠单抗通过静脉给药，即刻起效，肾功能状态如何并不影响依达赛珠单抗的逆转效果。
依达赛珠单抗的逆转效果得到了RE-VERSEAD?研究的证实，该研究结果显示，对于大出血及需急诊手术或操作的患者，依达赛珠单抗5g（两次给药，2.5g／次）可快速、完全、持续逆转达比加群的抗凝活性，基于稀释凝血酶时间（dTT）或蛇静脉酶凝结时间（ECT），依达赛珠单抗给药4h内逆转达比加群最大百分比为％（图2），逆转作用发生迅速，且独立于年龄、性别、肾功能、达比加群的基线浓度（研究所纳入的患者多为老年患者，约1/3具有合并疾病）。在无法控制的出血患者组，对于可评估的颅外出血患者，止血中位时间为2.5h；在急诊手术或操作组，从首次输注依达赛珠单抗至启动预定手术的中位时间为1.6h。
图2RE-VERSEAD研究：依达赛珠单抗在大出血及急诊手术或操作患者中可持续逆转达比加群的抗凝活性
在临床研究基础上，RE-VECTO监测项目等真实世界研究表明，在临床实践中应用依达赛珠单抗的效果与RE-VERSEAD?研究所观察到的一致，这也为临床实践提供了补充信息，增加了临床用药的信心。
基于当前的循证研究结果，AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南中明确指出，在发生危及生命的出血或紧急情况时，推荐使用依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝效果。ESO急性ICH口服抗凝剂指南同样也纳入了依达赛珠单抗：当成年患者使用达比加群期间发生颅内出血，推荐使用依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝效果。在我国年发表的《心房颤动：目前的认识和治疗建议》中也推荐，达比加群抗凝治疗出血或紧急手术患者可给予5g依达赛珠单抗固定剂量静脉注射（每次2.5g，共2次，间隔不超过15min），可快速、持续并安全逆转达比加群的抗凝作用。
达比加群特异性逆转剂在我国的上市，为应用这一NOAC的房颤患者在出现意外损伤及需急诊手术操作时提供了安全保障，手术得以顺利进行。值得提出的是，依达赛珠单抗是唯一在我国获批的特异性逆转剂，其他的NOAC尚无相关逆转剂在我国上市。在临床应用方面，除使用简便、起效迅速外，依达赛珠单抗在给药24小时后即可再次使用达比加群，而肝素可在依达赛珠单抗给药后的任何时间使用。同时，依达赛珠单抗在我国具有广泛的可获得性，目前全国有45个城市可提供依达赛珠单抗的紧急配送服务。
目前在我国的临床实践中，依达赛珠单抗已在包括大出血（如心包填塞等）、急性缺血性卒中需进行溶栓治疗或介入取栓术等的患者中应用，其对达比加群的逆转效果良好，患者止血功能可迅速恢复，使侵入性操作顺利及时地进行。
小结
临床未满足的需求总是驱动创新药物研发的原始动力，对于接受抗凝治疗的房颤患者，除了
